Ο όρος “νευρομυϊκά νοσήματα” περικλείει ένα ευρύ φάσμα σπάνιων παθήσεων που παρουσιάζουν μεγάλες διαφορές στη σοβαρότητα των συμπτωμάτων με κοινό χαρακτηριστικό τη μυϊκή αδυναμία. Στον ευρωπαϊκό πληθυσμό, η συχνότητα εμφάνισής τους εκτιμάται ότι αφορά περίπου 1 στις 2.000 γεννήσεις. Η Μαρία Σβίγγου, μοριακή βιολόγος και υποψήφια διδάκτωρ του Εργαστηρίου Ιατρικής Γενετικής του Εθνικού και Καποδιστριακού Πανεπιστημίου Αθηνών, μας μιλά για τα νοσήματα αυτά αλλά και για την έρευνά της που αφορά τη διερεύνηση μη ταυτοποιημένων μυοπαθειών.
Τι είναι τα νευρομυϊκά νοσήματα; Πόσο συχνή είναι η εμφάνισή τους στον ελληνικό πληθυσμό;
Τα νευρομυϊκά νοσήματα γενετικής αιτιολογίας οφείλονται σε διαταραχές στο γενετικό υλικό και μπορεί να κληρονομηθούν σε πολλές γενιές εάν δεν υπάρξει πρόληψη. Υπάρχουν επίσης νευρομυϊκά νοσήματα που μπορεί να μην οφείλονται σε γενετικούς παράγοντες αλλά να είναι επίκτητα, όπως στην περίπτωση κάποιων αυτοάνοσων νοσημάτων, λοιμώξεων ή δηλητηρίασης από τοξικούς παράγοντες.
Μέχρι σήμερα, σύμφωνα με τη διεθνή βιβλιογραφία, έχουν καταγραφεί περισσότερα από 950 διαφορετικά γενετικά νευρομυϊκά νοσήματα, που συνδέονται με μεταλλάξεις σε περισσότερα από 535 διαφορετικά γονίδια στον άνθρωπο. Μερικές από αυτές τις ασθένειες, συμπεριλαμβανομένων και της μυϊκής δυστροφίας Duchenne, της νωτιαίας μυϊκής ατροφίας (SMA) και της μυοτονικής δυστροφίας τύπου 1, θεωρούνται από τα σοβαρότερα κληρονομικά νοσήματα διεθνώς αλλά και στην Ελλάδα.
Ανάλογα με τη θέση της βλάβης, τα νευρομυϊκά νοσήματα παραδοσιακά ταξινομούνται σε τέσσερις μεγάλες ομάδες: στα νοσήματα με βλάβη στους κινητικούς νευρώνες, στις περιφερικές νευροπάθειες, στα νοσήματα με διαταραχή στη νευρομυϊκή σύναψη και στις μυοπάθειες. Η μεγάλη κλινική τους διαφοροποίηση αφορά την ηλικία έναρξης των συμπτωμάτων, την κατανομή της μυϊκής αδυναμίας, τη βαρύτητα εξέλιξης της νόσου, την προσβολή των αναπνευστικών μυών, του νευρικού και καρδιαγγειακού συστήματος. Η ηλικία έναρξης των συμπτωμάτων σημειώνεται από τη γέννηση ή κατά τη νεογνική ηλικία, ενώ σε αρκετές περιπτώσεις η εκδήλωση της νόσου πραγματοποιείται αργότερα, κατά την παιδική ηλικία ή την ενήλικη ζωή.
Τα τελευταία χρόνια ο καθορισμός των υπεύθυνων γονιδίων και η μοριακή τους ανάλυση έχουν συμβάλει καθοριστικά τόσο στη διάγνωση των περισσοτέρων γενετικών νευρομυϊκών νοσημάτων, ειδικά των άτυπων περιπτώσεων, αλλά και στην κατανόηση της παθοφυσιολογίας (της αιτιολογίας) τους. Σήμερα, ένας από τους πιο σημαντικούς διαγνωστικούς ελέγχους είναι η ανάλυση με DNA μετά από μια απλή αιμοληψία σε εξειδικευμένα κέντρα που έχουν εμπειρία στα νοσήματα αυτά.
Ας πάρουμε για παράδειγμα τη νωτιαία μυϊκή ατροφία. Ποια είναι τα χαρακτηριστικά της νόσου; Είναι ενημερωμένο το κοινό για τη νόσο αυτή;
Η νωτιαία μυϊκή ατροφία (SMA), ένα από τα σοβαρότερα νευρομυϊκά νοσήματα, θεωρείται μία από τις πιο συχνές γενετικές αιτίες βρεφικού θανάτου και στην Ελλάδα αποτελεί το τρίτο πιο συχνό αυτοσωμικό υπολειπόμενο νόσημα μετά τη μεσογειακή αναιμία και την κυστική ίνωση. Σύμφωνα με τα διεθνή βιβλιογραφικά δεδομένα, η νόσος εμφανίζεται με συχνότητα που αφορά περίπου 1 στις 8.000-11.000 γεννήσεις παγκοσμίως, εκτίμηση η οποία επιβεβαιώνεται και για την Ελλάδα από το Εργαστήριο Ιατρικής Γενετικής του Εθνικού και Καποδιστριακού Πανεπιστημίου Αθηνών, που αποτελεί κέντρο αναφοράς για τη γενετική μελέτη της νόσου.
Η διαταραχή χαρακτηρίζεται από προοδευτικά εξελισσόμενη συμμετρική μυϊκή αδυναμία και την εκφύλιση των κινητικών μυών. Σε βάθος χρόνου, τα άτομα με βαρύτερη κλινική εικόνα οδηγούνται σε παράλυση, ενώ εμφανίζουν αναπνευστική δυσχέρεια και αδυναμία κατάποσης. Η SMA κληρονομείται με αυτοσωματικό υπολειπόμενο τρόπο, δηλαδή για να εκδηλωθεί η νόσος, θα πρέπει το παιδί να κληρονομήσει και από τους δύο του γονείς από ένα παθολογικό (μεταλλαγμένο) γονίδιο. Σύμφωνα πάλι με τα δεδομένα του Εργαστηρίου Ιατρικής Γενετικής, στην Ελλάδα εκτιμάται ότι 1 στους 40 ανθρώπους είναι φορέας της νόσου, δηλαδή ενώ δεν νοσεί, φέρει μετάλλαξη στο υπεύθυνο γονίδιο.
Η νόσος εμφανίζει διαφοροποιήσεις από άτομο σε άτομο, αλλά παραδοσιακά κατηγοριοποιείται σε τέσσερις τύπους ανάλογα με τη βαρύτητα και την ηλικία έναρξης της ασθένειας. Έτσι έχουμε τον βαρύτερο τύπο, γνωστό ως τύπο Ι (Werdnig - Hoffmann), όπου τα βρέφη εμφανίζουν σοβαρή υποτονία κι αν δεν λαμβάνουν θεραπεία, καταλήγουν μέχρι τα 2 έτη λόγω αναπνευστικών επιπλοκών, τον τύπο ΙΙ, όπου τα παιδιά δεν μπορούν να βαδίσουν, και τον τύπο ΙΙΙ (Kugelberg - Welander), όπου, ενώ έχουν δυνατότητα βάδισης για κάποια χρόνια, είναι πιθανό να τη χάσουν στο μέλλον. Επίσης, υπάρχει και ένας ηπιότερος τύπος της ασθένειας, ο τύπος IV, ο οποίος εμφανίζεται μετά τα 30 έτη με ήπιας μορφής μυϊκή αδυναμία.
Αν και η νωτιαία μυϊκή ατροφία είναι το τρίτο πιο συχνό γενετικό νόσημα στην Ελλάδα, η κοινή γνώμη στις περισσότερες περιπτώσεις, ειδικά όταν δεν υπάρχει οικογενειακό ιστορικό, δεν είναι ενημερωμένη για τη φύση του νοσήματος, ενώ δεν είναι λίγες οι περιπτώσεις που αγνοεί την ύπαρξή του. Η νόσος έγινε γνωστή σε κάποια ζευγάρια που ενδιαφέρθηκαν για προγεννητικό έλεγχο από ατομικές πρωτοβουλίες, όπως είναι η ιστοσελίδα «Για την Ιωάννα», ή στην προσπάθεια που έγινε για έναν από τους ασθενείς, τον μικρό Παναγιώτη - Ραφαήλ, προκειμένου να μεταβεί για γονιδιακή θεραπεία στην Αμερική. Όμως κάθε χρόνο, εάν δεν υπάρξει πρόληψη, αναμένεται η γέννηση τουλάχιστον οκτώ παιδιών που πάσχουν από τη νόσο, οπότε κρίνεται επιτακτική η ανάγκη για ενημέρωση των υποψήφιων γονιών από τους μαιευτήρες γυναικολόγους και σε επίπεδο πρόληψης, με την ανίχνευση φορέων και την πραγματοποίηση προγεννητικού ελέγχου.
Ποιο είναι το αντικείμενο της έρευνάς σας;
Το αντικείμενο της διδακτορικής μου διατριβής, η οποία πραγματοποιείται στο Εργαστήριο Ιατρικής Γενετικής του ΕΚΠΑ, εστιάζει στη μελέτη χρόνια αδιάγνωστων ασθενών με νευρομυϊκό νόσημα με τη χρήση νέας μεθοδολογίας και τεχνολογίας. Μέχρι σήμερα η μεγάλη διαφοροποίηση αλλά και η αλληλοεπικάλυψη των συμπτωμάτων στην κλινική έκφραση αυτής της ομάδας νοσημάτων αποτελούν ανασταλτικό παράγοντα για τη διάγνωσή τους. Άλλοι παράγοντες που δυσχεραίνουν τη διάγνωση είναι το μεγάλο μέγεθος ορισμένων γονιδίων, ο μεγάλος αριθμός διαφορετικών υποψήφιων γονιδίων που εμπλέκονται στην παθογένεια της νόσου και ο διαφορετικός τύπος μεταλλάξεων που εντοπίζονται στα παθολογικά γονίδια.
Το όφελος από τη μελέτη αυτή είναι σημαντικό, καθώς οι χρονοβόρες εξετάσεις που καθυστερούν τη διάγνωση ταλαιπωρούν τους ασθενείς και τις οικογένειες τους, ενώ η δυνατότητα αποφυγής επανεμφάνισης του νοσήματος δεν μπορεί να αποκλειστεί. Επιπλέον, η συσχέτιση της γενετικής βλάβης με την κλινική εικόνα του ασθενή θα αποτελέσει χρήσιμο εργαλείο τόσο στην πρόγνωση όσο και στην κατανόηση της παθογένειας της νόσου. Ιδιαίτερο ενδιαφέρον παρουσιάζει τα τελευταία χρόνια η ανάπτυξη θεραπευτικών πρωτοκόλλων που βρίσκονται σε κλινικές δοκιμές και αφορούν γενετικές μυοπάθειες και οι οποίες στηρίζονται αποκλειστικά στο είδος της μετάλλαξης που φέρει ο ασθενής. Άρα η έγκαιρη και έγκυρη ανίχνευση των νοσημάτων αυτών θεωρείται σήμερα περισσότερο επιτακτική από κάθε άλλη εποχή. Επιπλέον, γνώση του γενετικού αιτίου δίνει τη δυνατότητα οικογενειακού προγραμματισμού για ένα ζευγάρι σε αναπαραγωγική φάση.
Αξίζει να σημειώσω ότι η παρούσα έρευνα θα αποτελέσει συνέχεια μιας συστηματικής μελέτης των νευρομυϊκών νοσημάτων που πραγματοποιείται στο Εργαστήριο Ιατρικής Γενετικής, καθώς αποτελεί στην πράξη κέντρο αναφοράς, με παραπομπές από όλα τα νοσοκομεία της χώρας, τόσο για παιδιά όσο και για ενήλικες που έχουν υποψία γενετικής μυοπάθειας. Η καινοτομία της πρότασης έγκειται στο γεγονός ότι θα εφαρμοστούν διαγνωστικά πρωτόκολλα για το σύνολο των γενετικών μυοπαθειών στη χώρα μας για πρώτη φορά, συμβαδίζοντας με τη διεθνή προσπάθεια για την εύρεση διαγνωστικών αλγορίθμων στην προσπάθεια διαγνωστικής και ερευνητικής προσέγγισής τους. Τα αποτελέσματα της μελέτης θεωρείται ότι θα συμβάλουν σημαντικά τόσο στην αναγνώριση των νοσημάτων αυτών όσο και στην καταγραφή τους με βάση την εξέλιξη της νόσου στους ασθενείς, καθώς επίσης και στη συσχέτιση γονιδίων για πρώτη φορά με νευρομυϊκό νόσημα.
Ποια μέθοδο χρησιμοποιείτε για την έρευνα;
Μέχρι σήμερα, η μέθοδος αναφοράς για τη διάγνωση των νευρομυϊκών παθήσεων αφορούσε εξετάσεις βασιζόμενες στη μελέτη μεμονωμένων γονιδίων. Ωστόσο, με έναν συνεχώς αυξανόμενο αριθμό γονιδίων που χρήζουν πιθανό έλεγχο για τη διάγνωση των γενετικών νευρομυϊκών νοσημάτων, η μέθοδος που χρησιμοποιείται μέχρι στιγμής κρίνεται χρονοβόρος, ενώ γίνεται λιγότερο αποτελεσματική και πολύ δαπανηρή.
Με την ανάπτυξη νέων τεχνολογιών, που αφορούν αναλύσεις μοριακών διαταραχών σε γενωμικό επίπεδο, όλο και περισσότερα γονίδια έχουν ταυτοποιηθεί και συσχετισθεί με γενετικές μυοπάθειες. Με την τεχνολογία αυτή επιτρέπεται ταυτόχρονα μαζική ανάλυση πολλαπλών μυοειδικών γονιδίων που δυνητικά μπορεί να εξηγήσουν μια διαταραχή σε μια μόνο εξέταση. Η εφαρμογή της αλληλούχησης του DNA επόμενης γενιάς (Next Generation Sequencing, NGS) αφορά είτε τη μελέτη ομάδας γονιδίων (~5000 γονίδια) (Clinical Exome Sequencing, CES) είτε την ανάλυση σε περισσότερα από 19.000 γονίδια του ανθρώπινου γονιδιώματος (Whole Exome Sequencing, WES) σε ασθενείς που πάσχουν από νευρομυϊκές παθήσεις. Η μελέτη συνεχίζεται και σε επίπεδο έκφρασης των γονιδίων, όπως είναι η μελέτη του RNA που μεταγράφεται από τα εμπλεκόμενα γονίδια, δίνοντας πληροφορίες και για την παθοφυσιολογία της νόσου. Αυτό που ίσως μας διαφοροποιεί από αντίστοιχες προσπάθειες στο εξωτερικό είναι το γεγονός ότι μπορεί να έχουμε μοναδικούς ασθενείς οι οποίοι φέρουν μια γενετική διαταραχή που έχει αναφερθεί ξανά στη διεθνή βιβλιογραφία, αποτελώντας άτομα κλειδιά για την εξερεύνηση της ομάδας των νευρομυϊκών παθήσεων.
Υπάρχουν θεραπείες για τη νωτιαία μυϊκή ατροφία;
Μέχρι το 2017 η “θεραπευτική” προσέγγιση για άτομα με SMA ήταν συμπτωματική και αφορούσε υποστηρικτική φροντίδα για τη βελτίωση της ποιότητας ζωής των ασθενών (αναπνευστική, διατροφική και ορθοπεδική φροντίδα). Τα τελευταία χρόνια έχουν βρεθεί δύο καινοτόμες και αποτελεσματικές θεραπείες για τη νωτιαία μυϊκή ατροφία. Η πρώτη αφορά το ολιγονουκλεοτίδιο nusinersen, ένα είδος συνθετικού μορίου (Spinraza) και η δεύτερη αφορά γονιδιακή θεραπεία (Zolgensma).
Το nusinersen είναι η πρώτη θεραπεία που έλαβε έγκριση το 2017 από τον Οργανισμό Τροφίμων και Φαρμάκων (FDA) των ΗΠΑ και από τον Ευρωπαϊκό Οργανισμό Φαρμάκων (ΕΜΑ) της Ευρωπαϊκής Ένωσης. Η δράση του φαρμάκου αφορά την παραγωγή και αύξηση των επιπέδων της φυσιολογικής SMN πρωτεΐνης στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό μειώνοντας τη βαρύτητα των συμπτωμάτων της νόσου και βελτιώνοντας την κινητική λειτουργία των ασθενών. Η χορήγηση του φαρμάκου μέχρι στιγμής πραγματοποιείται σε ασθενείς SMA τύπου Ι και ΙΙ, γεγονός που καταδεικνύει ότι η έγκαιρη λήψη θεραπευτικής αγωγής οδηγεί σε μεγαλύτερη αποτελεσματικότητα του φαρμάκου.
Η γονιδιακή θεραπεία με τη χρήση ενός ιού - φορέα (Zolgensma) εγκρίθηκε τον Μάιο του 2019 μόνο από τον FDA στις ΗΠΑ και αφορά μια εφάπαξ χορήγηση του φαρμάκου σε ασθενείς ηλικίας κάτω των 2 ετών. Και σε αυτή την περίπτωση η λήψη του φαρμάκου σε αρχικά στάδια της εξέλιξης της νόσου συμβάλλει στη μέγιστη αποτελεσματικότητά του με τη βελτίωση της κίνησης των ασθενών. Επίσης, τον Μάρτιο του 2020 ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων (ΕΜΑ) συνέστησε έγκριση του φαρμάκου γονιδιακής θεραπείας Zolgensma κάτω από ειδικούς όρους για τη θεραπεία ασθενών με SMA και στην Ευρώπη. Καλύτερα αποτελέσματα και των δύο θεραπειών αναμένονται σε ασθενείς που δεν έχουν εμφανίσει συμπτώματα στην έναρξη της θεραπείας.
Πώς θεωρείτε ότι θα βοηθήσει η έρευνα τους ασθενείς μελλοντικά;
Νέα θεραπευτικά πρωτόκολλα δημιουργούνται σε σχέση με το είδος της μοριακής διαταραχής του γονιδίου. Η έγκαιρη διάγνωση προσφέρει στους ασθενείς το πλεονέκτημα καταγραφής τους και έναρξης εφαρμογής νέων εξατομικευμένων θεραπευτικών πρωτοκόλλων σε αρχικά στάδια της νόσου, πριν παρουσιαστεί εκφύλιση των μυϊκών κυττάρων (παθολογία των μυών). Τα δεδομένα από τη μελέτη έκφρασης αλλά και την ανίχνευση άτυπων γενετικής αιτιολογίας μυοπαθειών αναμένεται να διευρύνουν τη δυνατότητα του γενετικού ελέγχου σε περισσότερα άτομα.
Οι υπηρεσίες που προσφέρει το Εργαστήριο Ιατρικής Γενετικής του Πανεπιστημίου Αθηνών στο κοινό
Το Εργαστήριο Ιατρικής Γενετικής του Πανεπιστημίου Αθηνών αποτελεί σήμερα κέντρο αναφοράς στον ελληνικό χώρο για τη μελέτη οικογενειών με SMA και οι υπηρεσίες που παρέχονται στο κοινό είναι οι εξής:
- Σε επίπεδο διάγνωσης της νόσου προσφέρεται γενετικός έλεγχος με τις κατάλληλες μοριακές τεχνικές για την ανίχνευση μεταλλάξεων στο υπεύθυνο γονίδιο (SMN1 γονίδιο).
- Σε επίπεδο πρόληψης της νόσου πραγματοποιείται:
* Ανίχνευση φορέων σε άτομα της οικογένειας ασθενών ή στον γενικό πληθυσμό.
* Δυνατότητα προγεννητικού ελέγχου σε κύτταρα χοριακών λαχνών (11η εβδομάδα κύησης) ή σε κύτταρα αμνιακού υγρού (17η εβδομάδα κύησης).
* Εφαρμογή προεμφυτευτικής διάγνωσης με επιλογή φυσιολογικών εμβρύων πριν την εμφύτευση μέσω της εξωσωματικής διαδικασίας.
Εκτός από τη μελέτη της νωτιαίας μυϊκής ατροφίας, στο Εργαστήριο Ιατρικής Γενετικής πραγματοποιείται γενετικός έλεγχος τόσο για τη διάγνωση όσο και για την πρόληψη και άλλων νευρομυϊκών νοσημάτων. Τα νοσήματα που εξετάζονται είναι οι μυϊκές δυστροφίες, όπως η μυϊκή δυστροφία Duchenne (DMD)/Becker (BMD), οι ζωνιαίες μυϊκές δυστροφίες και η οφθαλμοφαρυγγική μυϊκή δυστροφία, η μυοτονική δυστροφία τύπου 1 και 2 αλλά και η συγγενής μυοτονία (Thomsen/ Becker).
Τα τελευταία χρόνια για τη διάγνωση μη ταυτοποιημένων νευρομυϊκών νοσημάτων χρησιμοποιείται και η τεχνική της αλληλούχησης του DNA επόμενης γενιάς (NGS, Next Generation Sequencing).
Περισσότερες πληροφορίες: http://www.iatrikigenetiki.med.uoa.gr/to-ergasthrio.html
Λήδα Αρνέλλου
Στηρίξτε την έγκυρη και μαχητική ενημέρωση. Στηρίξτε την Αυγή. Μπείτε στο syndromes.avgi.gr και αποκτήστε ηλεκτρονική συνδρομή στο 50% της τιμής.
