Είμαστε ό,τι καθορίζουν τα γονίδιά μας; Φυσικά και... όχι! Αν και τα γονίδια περιέχουν τις απαραίτητες οδηγίες για τη δημιουργία ενός ατόμου, το περιβάλλον φαίνεται να παίζει εξίσου σημαντικό ρόλο στη σύνθετη και δυναμική διαδικασία της ανάπτυξης. Η έκθεση του ατόμου σε αντίξοες συνθήκες σε κρίσιμα στάδια της ανάπτυξης, όπως κατά τη διάρκεια της ενδομήτριας ζωής ή του τοκετού, μπορεί να προκαλέσει αλλαγές στην αναπτυξιακή διαδικασία, που αρχικά συμβάλλουν στην άμεση επιβίωση του ατόμου στις δύσκολες αυτές συνθήκες.
Όμως οι προκαλούμενες αλλαγές μπορεί να είναι μόνιμες και δυνητικά -σε συνδυασμό με το γενετικό υπόβαθρο- να αυξήσουν την προδιάθεση του ατόμου για την εμφάνιση παθολογικών καταστάσεων ή ασθενειών, όπως για παράδειγμα καρδιαγγειακών προβλημάτων, διαβήτη τύπου 2, παχυσαρκίας, αλλά και την εκδήλωση ψυχοπαθολογίας ή γνωσιακών διαταραχών κατά την εφηβεία και την ενήλικη ζωή. Τούτο αποτελεί τη βάση της θεωρίας του Barker (δεκαετία του 1980) για την «εμβρυική προέλευση ασθενειών της ενήλικης ζωής».
Ο εγκέφαλος βρίσκεται σε μία διαρκή αλληλεπίδραση με το εσωτερικό και το εξωτερικό περιβάλλον σε όλη τη διαδικασία της ανάπτυξης του ατόμου. Ο αναπτυσσόμενος εγκέφαλος κατά την ενδομήτρια ζωή είναι ιδιαιτέρως ευάλωτος σε πολλούς δυσμενείς περιβαλλοντικούς παράγοντες, όπως η υποξία / ισχαιμία, η λοίμωξη, ο υποσιτισμός, οι ουσίες εθισμού (νικοτίνη, αλκοόλ, κοκαΐνη) κ.λπ.
Η υποξία / ισχαιμία, δηλαδή η μειωμένη παροχή οξυγόνου ή / και θρεπτικών συστατικών στον εγκέφαλο, αποτελεί τον υποκείμενο, κοινό παρονομαστή των περισσότερων μαιευτικών / περιγεννητικών επιπλοκών (π.χ. προωρότητας, προεκλαμψίας, αιμορραγίας, διαβήτη κύησης, απόφραξης του ομφάλιου λώρου, λειτουργικής ανεπάρκειας του πλακούντα κ.ά.).
Έκθεση ενός ατόμου σε υποξία / ισχαιμία κατά την περιγεννητική περίοδο (το διάστημα λίγο πριν ή / και μετά τη γέννηση) μπορεί να προκαλέσει εγκεφαλική βλάβη που θα εκδηλωθεί υπό τη μορφή της νεογνικής εγκεφαλοπάθειας, η οποία αποτελεί μια από τις κύριες αιτίες νεογνικής θνησιμότητας, αλλά και πρόκλησης νοσηρότητας (μόνιμων νευρολογικών ή / και νοητικών ελλειμμάτων) αργότερα στη ζωή του ατόμου.
Παγκοσμίως εκτιμάται ότι ο αριθμός των νεογνικών θανάτων που σχετίζονται με περιγεννητική υποξία / ισχαιμία κυμαίνεται από 0,7 έως 1,2 εκατομμύρια σε σύνολο 4 εκατομμυρίων θανάτων. Σχεδόν το 99% των θανάτων αυτών συμβαίνει στις αναπτυσσόμενες (χαμηλού ή μέσου εισοδήματος) χώρες, σε αντίθεση με το 1% στις ανεπτυγμένες χώρες. Πολλές αναπηρίες της παιδικής ηλικίας έχουν συσχετιστεί με ενδομήτρια ή περιγεννητική υποξία / ισχαιμία και αφορούν κυρίως τη δυσκινητική τετραπληγική εγκεφαλική παράλυση.
Η περιγεννητική υποξία / ισχαιμία θεωρείται επίσης σημαντικός παράγοντας κινδύνου για την εμφάνιση τόσο ψυχικών όσο και νευρολογικών νοσημάτων αργότερα στη ζωή του ατόμου. Διαταραχές της συμπεριφοράς, όπως το σύνδρομο ελλειμματικής προσοχής με υπερκινητικότητα (ΔΕΠΥ), περιπτώσεις νοητικής υστέρησης, καθώς και ψυχικές διαταραχές με γενετικό υπόβαθρο, όπως η σχιζοφρένεια, έχουν συσχετιστεί με την περιγεννητική υποξία με βάση επιδημιολογικές μελέτες.
Αν και οι συνέπειες της πρώιμης έκθεσης του εγκεφάλου σε δυσμενή περιβαλλοντικά ερεθίσματα έχουν μελετηθεί ευρέως στα πειραματόζωα, πολύ λίγες ερευνητικές ομάδες παγκοσμίως έχουν επικεντρωθεί στην έρευνα του ανθρώπινου εγκεφάλου κατά την αναπτυξιακά κρίσιμη πρώιμη περίοδο της ζωής.
Η έρευνα του Εργαστηρίου Νευροβιολογίας και Ιστοχημείας στο Ερευνητικό Πανεπιστημιακό Ινστιτούτο Ψυχικής Υγείας, Νευροεπιστημών και Ιατρικής Ακριβείας «Κώστας Στεφανής» (ΕΠΙΨΥ) -υπό την επίβλεψη της νευροβιολόγου Μ. Παναγιωτακοπούλου, καθηγήτριας της Α’ Ψυχιατρικής Κλινικής του Πανεπιστημίου Αθηνών- έχει εστιάσει πάνω από μια δεκαετία στη μελέτη της επίδρασης του περιγεννητικού υποξικού στρες στον ανθρώπινο εγκέφαλο.
Σε συνεργασία με την παθολογοανατόμο της νεογνικής ηλικίας Α. Κωνσταντινίδου, καθηγήτρια της Παθολογικής Ανατομικής της Ιατρικής Σχολής του Πανεπιστημίου Αθηνών, συλλέγεται για διαγνωστικούς και ερευνητικούς σκοπούς νεκροτομικό υλικό εγκεφάλου από ανθρώπινα όψιμα έμβρυα και νεογνά τα οποία εμφανίζουν υποξικές / ισχαιμικές εγκεφαλικές αλλοιώσεις κατά τη νευροπαθολογοανατομική εξέταση. Στη συνέχεια το υλικό αυτό μελετάται με ανοσοϊστοχημικές και μορφομετρικές μεθοδολογίες στο Εργαστήριο Νευροβιολογίας και Ιστοχημείας.
Το εργαστήριο αυτό -που λειτούργησε σταδιακά από το 1998 με την υποστήριξη της Ψυχιατρικής Κλινικής του Πανεπιστημίου Αθηνών και με οικονομική ενίσχυση από κρατικές επιχορηγήσεις- επιχειρεί να συνδέσει τον χώρο των βασικών νευροεπιστημών με την ψυχιατρική έρευνα εστιάζοντας στη διερεύνηση της αιτιοπαθογένειας των ψυχιατρικών διαταραχών στο κυτταρικό και μοριακό επίπεδο.
Το Εργαστήριο αυτό έχει επίσης στόχο την εκπαίδευση σε προπτυχιακό και μεταπτυχιακό επίπεδο ιατρών και άλλων επιστημόνων Υγείας καθώς και νευροεπιστημόνων (βιολόγων, φυσικών, χημικών, φαρμακοποιών κ.λπ.) στις νεότερες εξελίξεις στη Βιολογία της Συμπεριφοράς και τη σημασία που αυτές έχουν τόσο για την κατανόηση της αιτιοπαθογένειας των ψυχικών νόσων όσο και για την ανάπτυξη νέων θεραπευτικών προσεγγίσεων (για περισσότερες πληροφορίες: https://www.epipsi.gr/index.php/research/89-neurobiologias-istoxhmeias-lab).
Οι πρόσφατες δημοσιεύσεις του εργαστηρίου Νευροβιολογίας και Ιστοχημείας του ΕΠΙΨΥ αφορούν την επίδραση της περιγεννητικής υποξίας στα νευρομεταβιβαστικά συστήματα του νεογνικού ανθρώπινου εγκεφάλου στο πλαίσιο της αναπτυξιακής θεωρίας για την αιτιοπαθογένεια νευρολογικών και ψυχιατρικών νοσημάτων (βλέπετε ενδεικτική βιβλιογραφία στο τέλος του κειμένου). Μελετώνται διάφοροι κυτταρικοί δείκτες που αφορούν τόσο τα νευρικά όσο και τα νευρογλοιακά κύτταρα σε συγκεκριμένες περιοχές του εγκεφάλου που εμπλέκονται στις παθήσεις.
Κύριο εύρημα του Εργαστηρίου είναι ότι η σοβαρότητα και η διάρκεια του περιγεννητικού υποξικού / ισχαιμικού στρες ρυθμίζει διαφορετικά την έκφραση της υδροξυλάσης της τυροσίνης (ενός ενζύμου που εμπλέκεται στη σύνθεση του νευροδιαβιβαστή ντοπαμίνη) σε διαφορετικές ανατομικά περιοχές του εγκεφάλου. Μειωμένη έκφραση της υδροξυλάσης της τυροσίνης (που υποδεικνύει μειωμένη παραγωγή ντοπαμίνης) παρατηρήθηκε στους νευρώνες της μέλαινας ουσίας και της κοιλιακής καλυπτρικής περιοχής νεογνών τα οποία εμφάνιζαν ιστοπαθολογικές αλλοιώσεις αντίστοιχες με υποξία έντονης / παραρατεταμένης διάρκειας.
Οι δύο αυτές περιοχές, που εντοπίζονται στον μεσεγκέφαλο, φυσιολογικά παράγουν υψηλά επίπεδα ντοπαμίνης και εμπλέκονται σε κινητικές, γνωσιακές και συναισθηματικές λειτουργίες. Το εύρημα αυτό είναι σε συμφωνία με πειραματικά δεδομένα άλλων ερευνητών, τα οποία δείχνουν ότι η περιγεννητική υποξία / ισχαιμία προκαλεί αλλαγές στα ντοπαμινικά συστήματα σε πρώιμα στάδια της ανάπτυξης. Οι επιγενετικές αυτές αλλαγές στη ρύθμιση της ντοπαμίνης στον εγκέφαλο των πειραματόζωων αποδείχθηκε ότι είναι μόνιμες και παραμένουν τουλάχιστον μέχρι την ενηλικίωση.
Πρώιμη δυσλειτουργία της ντοπαμινικής νευροδιαβίβασης θα μπορούσε να προδιαθέτει άτομα που επιβιώνουν ύστερα από σοβαρή περιγεννητική υποξία στην εμφάνιση νευρολογικών και ψυχικών ασθενειών στην ενήλικη ζωή. Πράγματι, μία πρόσφατη μελέτη από την ερευνητική ομάδα των R. Murray και O. Howes στο Λονδίνο (2017), που αναφέρεται στη μελέτη μας αυτή, έδειξε in vivo -μέσω απεικονιστικών τεχνικών- χαμηλή ικανότητα σύνθεσης ντοπαμίνης σε ενήλικα άτομα που είχαν γεννηθεί πρόωρα με περιγεννητικές υποξικές βλάβες του εγκεφάλου. Η χαμηλή ικανότητα σύνθεσης ντοπαμίνης βρέθηκε να συσχετίζεται με προβλήματα ψυχικής υγείας.
Ένα ακόμη σημαντικό εύρημα του Εργαστηρίου Νευροβιολογίας και Ιστοχημείας, που δημοσιεύτηκε πρόσφατα στο διεθνές περιοδικό «Journal of Neuropathology and Experimental Neurology», είναι ότι ο πυρήνας του κοινού κινητικού νεύρου, μια περιοχή του εγκεφάλου που εμπλέκεται στον έλεγχο των κινήσεων των ματιών, είναι ιδιαίτερα ευάλωτη σε κυτταρικό θάνατο μέσω ενός μορίου που ονομάζεται ΑIF (apoptosis inducing factor) κατά την κρίσιμη αναπτυξιακά περιγεννητική περίοδο.
Το εύρημα αυτό παρουσιάζει ιδιαίτερο ενδιαφέρον, διότι ανοίγει νέους δρόμους για τη διερεύνηση των υποκείμενων μηχανισμών που εμπλέκονται στις διαταραχές των κινήσεων των ματιών, οι οποίες συχνά παρατηρούνται σε παιδιά που έχουν υποστεί περιγεννητική υποξία / ισχαιμία. Αξιοσημείωτο είναι ότι δυσλειτουργίες στην κίνηση των ματιών παρατηρούνται και σε ασθενείς με σχιζοφρένεια.
Η μελέτη της επίδρασης της περιγεννητικής υποξίας / ισχαιμίας στα νεογνά θα μας βοηθήσει να μάθουμε περισσότερα για την παθοφυσιολογία του εγκεφάλου κατά την κρίσιμη αυτή φάση της ανάπτυξης με σκοπό την εύρεση νέων πιθανών στόχων πρόληψης ή/και παρέμβασης. Θα μας επιτρέψει ακόμη να κατανοήσουμε πώς οι στρεσογόνοι παράγοντες κατά την πρώιμη περίοδο της ζωής εμπλέκονται στην εμφάνιση νευροψυχιατρικών διαταραχών αργότερα στη ζωή του ατόμου.
Μαριάννα Παγίδα, MSc., PhD, Βιολόγος, Μεταδιδακτορική συνεργάτης, Α’ Ψυχιατρική Κλινική Πανεπιστημίου Αθηνών
Ενδεικτική βιβλιογραφία:
1) Pagida M., Κonstantinidou Α., Chrysanthou-Piterou M., Patsouris E. and Panayotacopoulou M. (2020) «Apoptotic Markers in the midbrain of the human neonate after perinatal hypoxic/ischemic injury». J Neuropathol Exp Neurol, 79 (1): 86-101
2) Giannopoulou I, Pagida M, Briana D and Panayotacopoulou M. (2018) «Perinatal hypoxia as a risk factor for psychopathology later in life: the role of dopamine and neurotrophins». Hormones, 17 (1): 25-32.
3) Pagida M., Konstantinidou A., Tsekoura E., Mangoura D., Patsouris E. and Panayotacopoulou M. (2013) «Vulnerability of the mesencephalic dopaminergic neurons of the human neonate to prolonged perinatal hypoxia: an immunohistochemical study of tyrosine hydroxylase expression in autopsy material». J Neuropathol Exp Neurol, 72 (4): 337-50.
4) Παναγιωτακοπούλου Μ., Παγίδα Μ. και Κωνσταντινίδου Α. (2016) «Επίδραση της περιγεννητικής υποξίας στα ντοπαμινεργικά συστήματα του ανθρώπινου εγκεφάλου: συμβολή στην αιτιοπαθογένεια ψυχιατρικών νοσημάτων». Περιγεννητική Ιατρική & Νεογνολογία, 11 (3): 77-84.
